Mažeikių muziejus įkurtas 1928 m. Jame saugomi ir eksponuojami Žemaitijos krašto archeologijos, etnografijos ir liaudies meno rinkiniai. Pirmasis muziejaus įkūrėjas ir ilgametis jo vadovas buvo mokytojas Stasys Ličkūnas, vadovavęs iki pat 1944 m. Tuo metu archeologijos, etnografijos eksponatai, liaudies meno rinkiniai buvo kaupiami S. Ličkūno namuose. 1934 m. pastačius L. Tumo – Vaižganto pradžios mokyklą, muziejus buvo įkurtas šio pastato antrajame aukšte. 1937 – aisiais muziejaus rinkiniai perduoti Vytauto Didžiojo kultūros muziejui, tačiau su sąlyga – rinkiniai turi būti eksponuojami Mažeikiuose. 1992 m. jam paskirtos Mažeikių vaikų muzikos mokyklos priestato patalpos. Rekonstravus jas, 1994 m. vasario 16 d. muziejus persikėlė į minėtą pastatą.
Šiuo metu Mažeikių muziejuje nuolat veikia istorijos ir gamtos nuolatinės ekspozicijos, keičiamos parodos, kuriose lankytojai susipažįsta su muziejaus fonduose saugomais eksponatais. Nuo 2011 m. gruodžio 15 d. – veikia nauja ekspozicija „Mažeikių kraštas: tarp kuršių, žiemgalių ir žemaičių“. Ekspozicija patraukli moderniu dizainu, multimedijos ir vaizdo medžiagos panaudojimu, puikios poligrafinės kokybės leidiniais lietuvių, latvių ir anglų kalbomis, paradine atributika ir suvenyrais.